METABOLISME
Forbedring av fedmeindusert insulinfølsomhet

De siste årene har et voksende bevismateriale knyttet betennelse til utviklingen av insulinresistens. Når det gjelder insulinresistens, er hormonet insulin mindre effektivt for å fremme glukoseopptak fra blodomløpet til andre vev. Overvekt er en viktig faktor som bidrar til insulinresistens, som etter hvert kan føre til diabetes type 2. Tidligere studier har vist at proinflammatoriske molekyler som finnes i fettvev, reduserer vevets følsomhet for insulin.

For å identifisere medikamentmål som vil forbedre insulinfølsomheten, undersøkte Dr. Olivia Osborn og hennes kolleger fra University of California i San Diego rollen som G-proteinkoblet reseptor 21 (GPR21) i insulinresistens og energihomeostase. Gruppen sammenlignet mus uten genet som koder for GPR21 med sunne kontrollmus under normale og fettfattige diettforhold. De oppdaget at mus som manglet GPR21 hadde økt insulinfølsomhet og økt energiforbruk uavhengig av kosthold. Dette resultatet ble tilskrevet den reduserte migrasjonen av inflammatoriske celler til leveren og fettvevet i fravær GPR21. Under normalt kosthold forårsaket fravær av GPR21 i hypothalamus en beskjeden nedgang i kroppsvekten. Dette er den første studien som demonstrerer den negative effekten av GPR21 på betennelse og insulinfølsomhet. Resultatene antyder at GPR21-hemming kan forbedre insulinresistensen og øke energiforbruket, noe som gjør GPR21-hemmere til lovende behandlinger for diabetes.

TITTEL:

Sletting av G-proteinkoblet reseptor 21 forbedrer insulinfølsomheten hos diettinduserte overvektige mus

FORFATTERKONTAKT:

Jerrold Olefsky

Dept of Medicine, La Jolla, CA, USA

Telefon: (858) 534-6651; Faks: (858) 534-6653; E-post: [email protected]

Se denne artikkelen på: http://www.jci.org/articles/view/61953?key=dbc390c7fd2397640830



METABOLISME

Husk stoffskifte

Metabolsk regulering krever aktivitet i hjernen som kontrollerer glukosebalanse og matopptak. Hormonene insulin, som kontrollerer glukoseopptak, og leptin, som regulerer energiinntak og energiforbruk, er kritiske for å formidle energibalanse og påvirke en rekke aktiviteter i hjernen. Dr. Joel Elmquist og kolleger ved University of Texas i Houston ønsket spesifikt å bestemme hvilke nevroner i hjernen som er nødvendige for å regulere energibalansen. Forskerteamet visste at en transkripsjonsfaktor kalt FOXO1 kontrollerte uttrykk for mange gener som respons på insulin og leptinsignalisering. Ved å bruke genmodifiserte mus som mangler FOXO1 i et spesifikt område av hjernen, kalt den ventrale mediale kjernen til hypothalamus, viste de at disse musene er mager på grunn av økte energiforbruk. Videre hadde disse musene høyere følsomhet for insulin i muskler, og klarte ikke å redusere energiforbruket som respons på faste. Deres data viser at virkningen av FOXO1 i den ventrale mediale kjernen i hypothalamus er kritisk for passende regulering av energiforbruket og normal glukosebalanse.

TITTEL:

FOXO1 i ventromedial hypothalamus regulerer energibalansen

FORFATTERKONTAKT:

Joel K. Elmquist

UT Southwestern Medical Center, Dallas, TX, USA

Telefon: 214 648 2911; Faks: 214 648 5612; E-post: [email protected]

Se denne artikkelen på: http://www.jci.org/articles/view/62848?key=9c93a1c72137e21a5364



ONCOLOGY

Den rette kombinasjonen: å overvinne medisinresistens i kreft

Overaktiv signalering av epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR) har vært knyttet til utvikling av kreft. Flere medikamentelle terapier er utviklet for å behandle disse EGFR-assosierte kreftformene; Imidlertid har mange pasienter utviklet resistens mot disse medisinene og er derfor ikke lenger responsive til medisinbehandling. I en fersk forskningsartikkel publisert i Journal of Clinical Investigation, forsøkte Goutham Narla og kolleger ved Case Western Reserve University å bedre forstå de molekylære aktørene i EGFR-signalveien i håp om å finne nye medisinemål for EGFR-assosierte kreftformer. Ved å bruke kreftformet humant lungevev og en musemodell av EGFR-assosiert lungekreft, oppdaget Narla-teamet at to tumorundertrykkende gener, KLF6 og FOXO1, fungerer for å forstyrre overaktiv EGFR-signalering. Etter å ha behandlet kreftformet lungevev og kreftutsatte mus med et FDA-godkjent medikament kalt trifluoperazinhydroklorid (TFP), som øker aktiviteten til FOXO1, gjenopprettet de effektiviteten av anti-EGFR-medikamentet erlotinib og reduserte tumorveksten. Arbeidet deres identifiserte nye medikamentelle mål for EGFR-assosierte kreftformer og antyder at kombinasjonsmedisinbehandlingsregimer kan forbedre behandlingsresultatet.

TITTEL:

Å målrette FOXO1 / KLF6 aksen regulerer EGFR signalering og behandlingsrespons

FORFATTERKONTAKT:

Goutham Narla

Case Western Reserve University and University Hospitales, Cleveland, OH, USA

Telefon: 3472550885; E-post: [email protected]

Se denne artikkelen på: http://www.jci.org/articles/view/62058?key=9eb9f31baf7df0c3365e



Nevrologisk sykdom

Finne nye behandlingsalternativer ved inflammatoriske hjernesykdommer

Et team av forskere, ledet av Dr. Azeb Tadesse Argaw fra Corinne Goldsmith Dickinson Center for Multiple Sclerosis, har identifisert en lovende mulighet for å behandle inflammatoriske hjernesykdommer som multippel sklerose. Når barrieren som beskytter hjernen, kjent som blodhjernebarrieren (BBB), blir svak og gjennomtrengelig, kan det føre til hjernebetennelse, ødem og nevrotoksisitet. I en tidligere studie oppdaget gruppen at betennelsesformidlere involvert i utvikling av hjerneskader induserte angiogene proteiner i astrocyttene. Dette funnet førte til at de undersøkte effekten av et protein som stimulerer angiogenese, vaskulær endotelial vekstfaktor-A (VEGF-A), på hjernens permeabilitet og betennelse. I denne studien genererte teamet mus som har inaktivert VEGF-A-proteiner i astrocyttene. Denne musemodellen viste redusert BBB-sammenbrudd, redusert inflammatorisk celleinfiltrasjon og økt mobilitet etter administrering av et paralytisk middel. Neste, gruppen evaluerte effekten av noen få stoffer for å redusere de negative effektene av VEGF-A på BBB. De oppdaget at systemisk hemming av endotel nitrogenoksydsyntase (eNOS) opphevet effekten av VEGF-A på BBB-nedbrytningen. I tillegg fant de at behandling med en selektiv eNOS-hemmer reduserte medikamentindusert lammelse hos mus. Disse spennende resultatene indikerer at blokkering av VEGF-A er en effektiv strategi for behandling av inflammatoriske hjernesykdommer. Det er viktig at eNOS-hemmere kan gis perifert for å redusere de skadelige effektene av VEGF-A på hjernen.

TITTEL:

Astrocytt-avledet VEGF-A driver blod-hjerne-barriere-forstyrrelse ved inflammatorisk sykdom i CNS

FORFATTERKONTAKT:

Gareth John

Mount Sinai School of Medicine, New York, NY, USA

Telefon: 212 241 8142; Faks:; E-post: [email protected]

Se denne artikkelen på: http://www.jci.org/articles/view/60842?key=f54bc2cb8432c10cbd88



ONCOLOGY

Tumorvekst og kjemoresistens fremmes av ribosomalt assosiert protein RACK

I celler er ribosomer ansvarlige for å oversette genetisk informasjon, i form av messenger-RNA, til proteiner. Koordinert translasjonsinitiering er koblet med cellesyklusprogresjon og cellevekst, men overdreven ribosomsyntese og translasjonsinitiering kan fremme kreft. Hepatocellulært karsinom er blant de vanligste og aggressive kreftformene over hele verden og viser generelt iboende høy motstand mot cellegiftmedisiner. Dr. Jianxin Gu og kolleger ved Fudan University i Shanghai, Kina fant at RACK1, reseptoren for aktivert C-kinase 1, var sterkt uttrykt i normal lever og ofte oppregulert i hepatocellulært karsinom. Avvikende uttrykk for RACK1 bidro til kjemoresistens så vel som til tumorvekst av hepatocellulært karsinom, effekter som var avhengig av ribosomlokalisering av RACK1. Gruppen viste videre at ribosomal RACK1 fremmet fortrinnsreklame for de potente faktorene som var involvert i vekst og overlevelse. Resultatene deres antyder at RACK1 kan fungere som en intern faktor involvert i veksten og overlevelsen av hepatocellulært karsinom og antyder at målretting av RACK1 kan være en effektiv strategi for behandling med hepatocellulært karsinom.

TITTEL:

Ribosomal RACK1 fremmer kjemoresistens og vekst i humant hepatocellulært karsinom

FORFATTERKONTAKT:

Jianxin Gu

Gene Research Center, Shanghai Medical College, Fudan University, Shanghai,, CHN

Telefon: 8621-54237704; E-post: [email protected]

Se denne artikkelen på: http://www.jci.org/articles/view/58488?key=b32b824a1904ce6fbd34



IMMUNOLOGY

Glukokortikoider regulerer immunologisk egnethet

Glukokortikoider brukes ofte til å behandle autoimmunitet, men deres normale roller i immunsystemet er ikke godt kjent. Dr. Jonathan Ashwell og hans gruppe ved National Cancer Institute studerte rollen som GC-er i T-celleutvikling og aktivering, og merket at GCs er naturlig laget i thymus, stedet der immunceller kalt T-celler har sin opprinnelse. De designet en muselinje der genet som koder for GC-reseptoren (GR) blir slettet i umodne T-celler. De fant at de GR-mangelfulle T-cellene ikke kunne svare riktig på antigenindusert signalering. T-celler genererer et mangfoldig repertoar av TCR for å reagere på fremmede antigener i kroppen. Mittelstadt-gruppen konkluderte med at manglene skyldtes en forskyvning i TCR-repertoaret fordi de fant ut at GR-mangelfulle T-celler responderte normalt når de tvang til å uttrykke en TCR med en fast spesifisitet. De demonstrerte endringer i TCR-repertoaret genetisk, og rapporterte en forskjell i bruken av bestemte TCR-kodende gensegmenter mellom GR-mangelfulle og villtype celler. TCR-repertoaret er valgt i thymus der umodne T-celler som gjenkjenner kroppens egne proteiner blir valgt mot og drept. I den GR-mangelfulle tymusen ble antallet T-celler sent i modningsveien redusert, noe som antyder at uvanlig høye antall T-celler tidligere var eliminert. Gruppen konkluderte med at GC-er i thymus forhindrer upassende drap av T-celler under utvikling, og dermed ga et tilstrekkelig og mangfoldig TCR-repertoar.

TITTEL:

Thymocyt-reaksjonsevne for endogene glukokortikoider er nødvendig for immunologisk kondisjon

FORFATTERKONTAKT:

Jonathan David Ashwell

National Institutes of Health, Bethesda, MD, USA

Telefon: 301-496-4931; Faks: 301-402-4844; E-post: [email protected]

Se denne artikkelen på: http://www.jci.org/articles/view/63067?key=24fae67ed3776d86f2e0



Nevrologisk sykdom

Puste abnormaliteter avdekket i musemodell av Leigh syndrom

Leigh syndrom er en progressiv nevrodegenerativ lidelse som rammer 1 av 40 000 levendefødte. I opptil 75% av tilfellene er pasientens død forårsaket av åndedrettsstans, men molekylmekanismene bak puste abnormaliteter er uklare.

Det er rapportert at mutasjoner hos Leigh syndrom pasienter forekommer i komponenter i mitokondrialkomplekset I, som spiller en viktig rolle i cellulær energiproduksjon, men hvordan disse mutasjonene bidrar til sykdomsutviklingen er ukjent. Forskere fra Howard Hughes Medical Institute ved University of Washington, ledet av Dr. Richard Palmiter, har utviklet en musemodell med kjennetegnene til Leigh syndrom, inkludert progressiv nevrodegenerasjon, atferdsendringer og luftveisapné. Forskerne fant at tap av murint Ndufs4, som koder for NADH dehydrogenase (ubiquinon) jern-svovelprotein 4, resulterte i kompromittert aktivitet av mitokondrialkompleks 1 og forårsaker en dødelig progressiv encefalopati. Ved hjelp av magnetisk resonansavbildning og immunhistokjemi fant forskerne tegn på nevroflammasjon i en spesialisert region i hjernen kjent som den rygghjernestammen vestibular nucleus (VN). Selektiv inaktivering av Ndufs4 i VN resulterte i puste abnormaliteter og for tidlig død hos mus. Restaurering av Ndufs4 ved bruk av genterapi i VN korrigerte pusteunderskudd og forlenget levetiden til knockoutmus. Denne genetiske murine modellen av Leigh syndrom gir ny innsikt i sykdommen, noe som indikerer at kompromittert mitokondriell funksjon i VN i hjernen bidrar til respirasjonsavvik.

TITTEL:

Dødelig pustefunksjon i en musemodell av Leigh syndrom

FORFATTERKONTAKT:

Richard D. Palmiter

University of Washington, Seattle, WA, USA

Telefon: 206.543.6064; Faks: 206-543-0858; E-post: [email protected]

Se denne artikkelen på: http://www.jci.org/articles/view/62923?key=69fce563f91f65906283

Levert av Journal of Clinical Investigation